مهندسی «سالمونلا» برای هدف قرار دادن تومور سرطان روده بزرگ

باکتری سالمونلای هدف قرار دهنده تومور برای افزایش بقای سرطان روده بزرگ توسط محققان سنگاپوری مهندسی شده است.

به گزارش ایسنا، دانشمندان گونه‌ای از باکتری سالمونلا(Salmonella) را مهندسی کرده‌اند که خود را درون تومورهای سرطان روده بزرگ تخریب می‌کند.

به نقل از نیو اطلس، دانشمندان باکتری‌های «سالمونلا» را طوری مهندسی کرده‌اند که درون تومورها خود را منفجر کنند و سیگنال‌هایی را آزاد کنند که هاب‌های ایمنی قدرتمندی را تحریک و سرطان روده بزرگ را در موش‌ها کوچک می‌کنند و پنجره‌ای را به روی «داروهای زنده» علیه سرطان‌های کشنده باز می‌کنند.

سرطان روده بزرگ یکی از کشنده‌ترین سرطان‌ها در سراسر جهان است و ایممی‌درمانی‌های فعلی اغلب برای درمان آن به خوبی عمل نمی‌کنند. دانشمندان در تلاش برای کاهش میزان بالای مرگ و میر ناشی از سرطان روده بزرگ، به طور مداوم به دنبال درمان‌های جدید و مؤثرتر برای آن هستند.

در یک مطالعه جدید توسط محققان دانشکده پزشکی «یونگ لو لین»( Yong Loo Lin) دانشگاه ملی سنگاپور(NUS Medicine) و دانشگاه مرکزی جنوب چین، یک مسیر امیدوارکننده در درمان سرطان روده بزرگ بررسی شده است و خوشه‌های سلولی ایمنی ویژه‌ای به نام ساختارهای لنفاوی بالغ ثالث(mTLS) که در نزدیکی تومورها تشکیل می‌شوند و با بقای بهتر مرتبط هستند، تقویت شده‌اند.

شیائویوان چن(Xiaoyuan Chen) استاد پزشکی و فناوری و مدیر برنامه‌ تحقیقات انتقالی نانوپزشکی(TRP) در دانشگاه پزشکی NUS می‌گوید: این مطالعه شواهد قانع‌کننده‌ای ارائه می‌دهد که mTLSها می‌توانند با استفاده از پروبیوتیک‌های مصنوعی به صورت درمانی القا شوند. گونه‌ مهندسی‌شده‌ ما یک مسیر سیگنالینگ ایمنی کلیدی موسوم به «LIGHT-HVEM» را تحریک می‌کند تا سلول‌های لنفاوی گروه ۳ را فعال کند و پاسخ‌های ضد توموری با واسطه‌ی سلول‌های T را آغاز کند.

این احتمالاً برای بسیاری مانند یک یاوه‌گویی علمی به نظر می‌رسد، بنابراین شاید لازم باشد آن را به صورت قابل فهم‌تری بیان کنیم، از جمله اینکه باکتری سالمونلا چگونه در این معادله نقش دارد.

محققان با یک گونه‌ ضعیف‌شده از سالمونلا به نام «سالمونلا تیفی‌موریوم»( Salmonella typhimurium) شروع کردند که ایمن بودن آن قبلاً در آزمایش‌های انسانی قبلی برای سایر سرطان‌ها نشان داده شده است. این گونه به طور طبیعی در تومورها مستقر می‌شود.

پژوهشگران باکتری‌ها را به گونه‌ای مهندسی کردند که وقتی به تراکم بالایی درون تومورها رسیدند، به طور هماهنگ خود را نابود می‌کردند. پس از این، باکتری‌ها پروتئینی به نام «LIGHT» آزاد می‌کنند که به گیرنده‌ای به نام «HVEM» روی سلول‌های ایمنی متصل می‌شود و در نتیجه باعث فعال شدن قوی سیستم ایمنی می‌شود.

این درمان روی دو نوع موش مستعد ابتلا به سرطان روده بزرگ شامل یک مدل ژنتیکی (موش‌هایی که به طور طبیعی تومورهای روده‌ای ایجاد می‌کنند) و یک مدل شیمیایی (که در آن سرطان القا شده بود) آزمایش شد.

محققان تغییرات در سلول‌های ایمنی ذاتی، به ویژه ILC3ها، سلول‌های T و وجود mTLSها را اندازه‌گیری کردند. ILC3ها سلول‌های لنفاوی ذاتی گروه 3 هستند که یک سلول ایمنی است که برای حفظ سلامت در بافت‌های مانع مانند روده و ریه‌ها بسیار مهم است.

محققان می‌دانستند که توسعه طبیعی سرطان روده بزرگ، این سلول‌های ILC3 محافظ را به ILC1های کم‌فایده‌تر تبدیل می‌کند. با این حال، آنها دریافتند که درمان با سالمونلای مهندسی‌شده این اثر را معکوس می‌کند و ILC3ها افزایش می‌یابند، در حالی که ILC1ها کاهش می‌یابند.

در حالی که «سالمونلا تیفی‌موریوم» ساده، ساختارهای لنفاوی ثالث(TLS) را تقویت کرد، اما آنها را به اندازه کافی برای مبارزه قوی با تومور بالغ نکرد. همچنین درمان آزادکننده LIGHT نه تنها TLSها را افزایش داد، بلکه آنها را به mTLSهایی با مناطق سلول B و سلول T سازمان‌یافته ارتقاء داد که نشانه‌ای از جایگاه‌های ایمنی مؤثر است.

این درمان همچنین ایمنی ضد تومور قوی‌تری ایجاد کرد. سلول‌های «CD8+ T»(سلول‌های T کشنده) فعال‌تر بودند و «اینترفرون گاما»(IFN-γ) تولید می‌کردند که پاسخ‌های ایمنی را تحریک کرده و از آسیب بافتی جلوگیری می‌کند و همچنین «گرانزیم B» که مستقیماً باعث مرگ برنامه‌ریزی‌شده سلولی (آپوپتوز) در سلول‌های هدف برای از بین بردن سرطان یا عفونت می‌شود.

سرانجام، رشد تومور به طور قابل توجهی کاهش یافت، بقا بهبود یافت و برخی از موش‌ها به کنترل کامل تومور دست یافتند.

مزیت درمان به سیگنالینگ «LIGHT-HVEM» و «ILC3ها» متکی بود. در موش‌هایی که فاقد HVEM یا ILC3ها بودند، این درمان نتوانست TLSها را بالغ یا تومورهای سرطانی را کوچک کند.

این مطالعه محدودیت‌هایی دارد، به ویژه اینکه اثرات آن تنها در موش‌ها مشاهده شده است. برای مثال، سیستم ایمنی انسان و باکتری‌های روده ممکن است واکنش‌های متفاوتی نشان دهند. باکتری‌های مهندسی‌شده عوامل زیادی را هنگام منفجر شدن آزاد می‌کنند، بنابراین تشخیص دقیق اینکه کدام اثرات مختص LIGHT هستند، دشوار است. همچنین زیرگروه‌های دقیق ILCها و مسیرهای پایین‌دستی هنوز مشخص نیست. در نهایت، هرگونه درمان باکتریایی زنده، خطر عفونت ناخواسته، التهاب یا تعاملات غیرقابل پیش‌بینی با میکروبیوتای بیمار را به همراه دارد.

با این وجود، اگر یافته‌ها در انسان قابل ترجمه باشند، این رویکرد می‌تواند با استفاده از یک باکتری مهندسی‌شده زنده که تومورها را کلونیزه می‌کند و مولکول‌های محرک ایمنی را در محل تحویل می‌دهد، یک زاویه درمانی جدید ارائه دهد. این درمان می‌تواند با قابل مشاهده‌تر کردن تومورهای سرطان روده بزرگ توسط سیستم ایمنی، مکمل مهارکننده‌های ایست بازرسی یا واکسن‌های سرطان باشد. همین استراتژی ممکن است با تغییر محموله‌ای که باکتری‌ها تحویل می‌دهند، برای سایر تومورهای جامد که درمان آنها دشوار است، تطبیق داده شود.

پنگفی رونگ(Pengfei Rong)، از نویسندگان این مطالعه از دانشگاه مرکزی جنوب چین می‌گوید: این رویکرد می‌تواند راه را برای «داروهای زنده» قابل برنامه‌ریزی که محیط تومور را از درون تغییر شکل می‌دهند، هموار کند.

این تیم تحقیقاتی به آزمایش درمان خود با هدف پیشبرد آن به سمت آزمایش‌های بالینی انسانی ادامه خواهد داد.

این مطالعه در مجله Science Translational Medicine منتشر شده است.

*